Cyklodextriny (CD) objevil Vellier v roce 1891. Uplynulo více než sto let od objevu cyklodextrinů, které se vyvinuly v nejdůležitější předmět supramolekulární chemie, obsahující moudrost a práci mnoha vědců a technologů. Villiers jako první izoloval 3 g látky, kterou bylo možné rekrystalizovat z vody z 1 kg škrobového digestu Bacillus amylobacter (Bacillus), přičemž jeho složení bylo stanoveno na (C 6 H 10 O 5) 2*3H 2 O, což se nazývalo -dřevěná moučka.
Cyklodextrin (dále jen CD) je bílý krystalický prášek s netoxickými, zdravotně nezávadnými, ve vodě rozpustnými, porézními a stabilními vlastnostmi, což je cyklický oligosacharid se složitou dutinovou strukturou složenou z více molekul glukózy spojených v hlavě. a ocas. Molekulární struktura cyklodextrinu je typu cyklické dutiny, díky své speciální struktuře, vnějším hydrofilním a vnitřním hydrofobním vlastnostem se často používá k vytvoření inkluze nebo modifikátoru pro zlepšení fyzikálních a chemických vlastností vloženého materiálu. V praktických aplikacích se běžně používají cyklodextriny obsahující 6, 7 a 8 glukózových jednotek, konkrétně α-CD, β-CD a γ-CD, jak je znázorněno na obr. 1. Cyklodextriny jsou široce používány v oblastech stabilizace příchutí potravin a vůně, ochrana fotosenzitivních složek, farmaceutické pomocné látky a cílená činidla a zadržování vůně v každodenních chemikáliích. Mezi běžnými cyklodextriny je β-CD ve srovnání s α-CD a γ-CD široce používán v různých oblastech kvůli střední velikosti struktury dutiny, vyspělé výrobní technologii a nejnižší ceně.
Betadex sulfobutylether sodný(SBE-β-CD) je ionizovaný derivát β-cyklodextrinu (β-CD), který byl úspěšně vyvinut společností Cydex v 90. letech 20. století a je produktem substituční reakce mezi β-CD a 1,4-butansulfonolaktonem. Substituční reakce může probíhat na 2,3,6 uhlíkové hydroxylové skupině β-CD glukózové jednotky. SBE-β-CD má výhody dobré rozpustnosti ve vodě, nízké nefrotoxicity a malé hemolýzy atd., je to farmaceutická pomocná látka s vynikající účinností a prošla schválením amerického FDA k použití jako pomocná látka pro injekci.
1. Jak připravit inkluzní komplexy mezi API/léčiva/NME/NCE a cyklodextriny?
Inkluzní komplexy obsahující cyklodextriny mohou být připraveny různými způsoby, jako je sušení rozprašováním, lyofilizace, hnětení a fyzikální míchání. Způsob přípravy může být vybrán z řady předběžných testů pro stanovení účinnosti inkluze pro danou metodu. Pro přípravu komplexu v pevné formě je třeba v posledním kroku procesu odstranit rozpouštědlo. Příprava inkluze nebo komplexu ve vodném médiu je velmi jednoduchá za použití hydroxypropyl-p-cyklodextrinu (HPBCD). Obecný princip zahrnuje rozpuštění kvantitativního množství HPBCD, získání vodného roztoku, přidání aktivní složky k tomuto roztoku a míchání, dokud se nevytvoří vyčeřený roztok. Nakonec může být komplex lyofilizován nebo sušen rozprašováním.
2. Kdy bych měl zvážit použití cyklodextrinů ve svých přípravcích?
① To může ovlivnit biologickou dostupnost, když je aktivní složka špatně rozpustná ve vodě.
② Když je doba potřebná k dosažení účinných hladin perorálního léku v krvi příliš dlouhá kvůli pomalé rychlosti rozpouštění a/nebo neúplné absorpci.
③ Když je nutné formulovat vodné oční kapky nebo injekce obsahující nerozpustné aktivní složky.
④ Když je aktivní složka nestabilní ve fyzikálně-chemických vlastnostech.
⑤ Když je přijatelnost drogy špatná kvůli nepříjemnému zápachu, hořké, svíravé nebo dráždivé chuti.
⑥ V případě potřeby ke zmírnění vedlejších účinků (jako je podráždění krku, očí, kůže nebo žaludku).
⑦ Pokud je však účinná složka poskytnuta v kapalné formě, výhodnou formou léčiva jsou stabilizované tablety, prášky, vodné spreje a podobně.
3. Tvoří cílové sloučeniny komplexy s cyklodextriny?
(1) Obecné předpoklady pro tvorbu farmaceuticky použitelných inkluzních komplexů s cílovými sloučeninami. Nejprve je důležité znát povahu cílové sloučeniny a v případě malých molekul lze uvažovat o následujících vlastnostech:
① Páteř molekuly tvoří obvykle více než 5 atomů (C, O, P, S a N).
② Obvykle méně než 5 kondenzovaných kruhů v molekule
③ Rozpustnost nižší než 10 mg/ml ve vodě
④ Teplota tání pod 250 °C (jinak je soudržnost mezi molekulami příliš silná)
⑤ Moleková hmotnost mezi 100-400 (čím menší molekula, tím nižší obsah léčiva v komplexu, velké molekuly se nevejdou do dutiny cyklodextrinu)
⑥ Elektrostatický náboj přítomný na molekule
(2) U velkých molekul většina případů neumožní úplné zapouzdření v dutině cyklodextrinu. Postranní řetězce v makromolekulách však mohou obsahovat vhodné skupiny (např. aromatické aminokyseliny v peptidech), které mohou interagovat a tvořit částečné komplexy s cyklodextriny ve vodném roztoku. Bylo publikováno, že stabilita vodných roztoků inzulínu nebo jiných peptidů, proteinů, hormonů a enzymů se významně zlepšila v přítomnosti vhodných cyklodextrinů. S ohledem na výše uvedené faktory by dalším krokem bylo provedení laboratorních testů pro posouzení, zda cyklodextriny dosahují funkčních vlastností (např. zlepšená stabilita, zlepšená rozpustnost).
